洁净室设计和施工问题及无菌处理。针对成品药品GMP规范性问题，主要涉及人员资格、洁净室设计、工艺设计、质量控制、环境监测和生产记录审查。隔离器在无菌加工中的应用。
尽管无尘室建设规范了组件、容器和封闭设备的灭菌有关的GMP规范性问题，但未涉及药品的最终灭菌。无菌药品只有在终端灭菌不可行的情况下才能使用无菌工艺生产，这是一个广为接受的原则。然而，一些最终包装可以提供一些独特的和实质性的优点(例如，一些双腔注射器)，如果采用终端灭菌则不可能。在这种情况下，生产商可以探索添加辅助处理步骤的选择，以提高无菌保证水平。
1.部件、药品容器、封口、标签、加工材料和药品通过一座或多座建筑物的流动应设计成防止污染。
2.作业应在明确规定的适当面积内进行。公司的运营应有单独或明确的区域或其他必要的控制系统，以防止在以下程序过程中出现污染或混合:
无菌处理：
( 1 )光滑、坚硬且易于清洁的地板、墙壁和吊顶，如：地面使用环氧自流平，隔断和吊顶使用彩钢板；
（2）温度和湿度控制：
在正压下通过高效空气过滤器过滤的空气供应，而不管流动是层流还是非层流；
（3）监测环境条件的制度；
清洁和消毒房间和设备以产生无菌条件的系统；用以维持用以控制无菌条件的任何设备的系统。
3.应提供适当控制空气压力、微生物、灰尘、湿度和温度的设备，以用于药品的制造、加工、包装或保存。
4.空气过滤系统，包括预过滤器和高效空气过滤器，应酌情用于生产区的空气供应。
5.用于制造、加工、包装或保持药物产品的设备应具有适当的设计、足够的尺寸和适当的位置，以便于其预期用途和清洁与维护的操作。
6.设备的构造应确保与部件、工艺材料或药品接触的表面不得具有反应性、添加剂或吸收性，从而改变药品的安全性、特性、强度、质量或纯度，使其超出官方或其他既定要求。
7.设备和器具应定期清洁、维护和消毒，以防止故障或污染，从而改变药品的安全性、特性、强度、质量或纯度，使其超出官方或其他既定要求。
8.应建立并遵循适当的书面程序，以防止据称无菌药品受到微生物污染。此类程序应包括验证任何灭菌过程。
9.适当控制无菌处理设施中的单独或规定的操作区域，以根据操作性质获得不同程度的空气质量。给定区域的设计包括满足设备、部件和产品所定义的微生物和颗粒标准，以及在该区域进行的操作活动。
10.清洁区域控制参数应由资格研究期间获得的微生物和颗粒数据支持。初始洁净室资格部分包括在竣工静态条件下的空气质量评估。对于区域鉴定和分类来说，最重要的是将重点放在动态条件下生成的数据上(即人员在场、设备到位和操作正在进行)。一个适当的无菌处理设施监控程序也将在日常动态条件下评估是否符合规定的清洁区域分类。
两个清洁区域对无菌药品质量特别重要:关键区域和与之相关的清洁区域。
关键区域是灭菌药物产品、容器和封闭物暴露于必须设计成保持产品无菌的环境条件下的区域。在这些区域中进行的活动包括在填充和闭合操作之前和期间对无菌材料的操作(例如无菌连接、无菌成分添加)。
该区域是关键的，因为暴露的产品容易受到污染，并且随后不会在其直接容器中灭菌。为了保持产品无菌，必须控制无菌操作(例如，设备设置、填充)的环境并保持在适当的质量。环境质量的一个方面是空气的颗粒含量。颗粒是重要的，因为它们可以作为外来污染物进入产品，并且还可以通过充当微生物的载体而在生物学上污染产品。适当设计的空气处理系统使临界区域的颗粒含量最小化。
当空气在0.5 mm的尺寸范围内的每立方米颗粒计数不超过3520时，以及当在通常不超过1英尺的代表性位置处、在气流中以及在填充/关闭操作期间计数时，紧邻暴露的消毒容器/封闭件和填充/关闭操作的空气将具有适当的颗粒质量。这种空气洁净度水平也称为100级( ISO 5 )。
建议在暴露的灭菌产品、容器和封闭物存在最大潜在风险的场所采取措施，以确认关键区域的空气清洁度。颗粒计数探针应放置在证明能获得有意义样品的方向上。每班生产过程中应进行定期监测。我们建议使用远程计数系统进行非活粒子监控。这些系统能够收集更全面的数据，并且通常比便携式粒子计数器侵入性更小。
一些操作可产生高水平的产品(例如粉末)颗粒，其本质上不构成产品污染的风险。在这些情况下，在一定的距离内测量空气质量并且仍然区分颗粒的背景水平和空气污染物可能是不可行的。在这些情况下，可以以尽可能表征产品所暴露的外部颗粒污染的真实水平的方式对空气进行采样。在没有实际填充功能的动态条件下对区域的初始限定提供了关于操作的非产品颗粒生成的一些基线信息。
高效过滤的空气应在关键区域以足够的速度供应，以将颗粒从填充/关闭区域扫出，并在操作过程中保持单向气流。为每条生产线建立的速度参数应合理且适当，以在临界区域内的动态条件下保持单向气流和空气质量。
适当的设计和控制可防止临界区域的紊流和停滞空气。一旦建立了相关参数，就必须评估气流模式的湍流或涡流，这些湍流或涡流可用作空气污染物的通道或贮存器(例如，来自相邻的较低分类区域)。应在关键区域进行现场空气模式分析，以证明在动态条件下产品的单向气流和清扫作用。这些研究应形成书面结论，包括无菌操作(如干预)和设备设计影响的评估。已经发现录像带或其它记录机制在最初评估气流以及便于评估随后的设备配置变化方面是有用的辅助工具。必须注意的是，即使成功鉴定的系统也可能因操作、维护或人员操作不当而受到损害。
支持清洁区域可具有各种分类和功能。许多支撑区域用作制备、保持或转移非无菌组分、配制产品、在制品材料、设备和容器/封闭物的区域。当它们使最终产品中颗粒污染物的水平最小化并控制随后灭菌的制品和部件的微生物含量(生物负荷)时，这些环境被合理地设计。
在支助清洁地区开展的活动的性质决定了其分类。FDA建议紧邻无菌加工线的区域在动态条件下至少满足10，000级( ISO 7 )标准。生产还可以将该区域划分为1，000级( ISO 6 )，或将整个无菌灌装室保持在100级( ISO 5 )。分类为100，000级( ISO 8 )空气洁净度级别的区域适用于不太关键的活动(例如设备清洁)。
防止污染的一个重要部分是充分分离作业区。为了保持空气质量，重要的是实现从较高清洁度区域到邻近较不清洁区域的适当气流。对于空气洁净度较高的房间来说，相对于空气洁净度较低的相邻房间具有显著的正压差是至关重要的。例如，在不同等级的相邻房间(门关闭)之间应保持至少10 - 15帕斯卡( Pa )的正压差。当门打开时，向外的气流应足以最小化污染物的进入，并且严格控制门保持半开的时间至关重要。
在某些情况下，无菌处理室和相邻的洁净室具有相同的分类。保持无菌处理室和这些相邻室之间的压差(门关闭)可以提供有益的分离。在任何设计有与无菌处理室相邻的未分类室的设施中，应始终保持来自无菌处理室的相当大的过压(例如，至少12.5 Pa )，以防止污染。如果压差降到最低限度以下，则必须恢复和确认无菌处理室的环境质量。
在每班不断监测洁净室之间的压差，并经常加以记录。应记录所有警报，并应调查与规定限值的偏差。
换气次数是洁净室设计的另一个重要参数。对于100，000级( ISO 8 )支持房间，通常可接受足以实现每小时至少20次换气的气流。10，000级和100级区域通常需要显著更高的空气变化率。
适当的设施监测系统将快速检测可能损害设施环境的非典型变化。有效的系统有助于在达到行动水平之前将运行条件恢复到既定的合格水平。例如，压差规格应能够迅速检测(即警报)新出现的低压问题，以防止未分类空气进入分类房间。
压缩气体应具有适当的纯度(例如，无油)，过滤后其微生物和颗粒质量应等于或优于气体引入环境中的空气质量。压缩气体例如空气、氮气和二氧化碳经常用于洁净室，并且经常用于吹扫或覆盖。
膜过滤器可用于过滤压缩气体以满足适当的高质量标准。这些过滤器通常用于产生无菌压缩气体以进行涉及无菌材料(例如部件和设备)的操作。例如，我们建议将无菌膜过滤器用于高压灭菌空气管路、冻干机真空断路器和装有灭菌材料的罐。灭菌的储罐和任何盛装液体应保持正压或适当密封，以防止微生物污染。应采取防护措施，防止压力变化导致非无菌空气或液体回流造成污染。
气体过滤器(包括排气过滤器)应干燥。气体过滤器上的冷凝物可在使用过程中引起堵塞或允许微生物生长。疏水过滤器的使用以及适当时对这些过滤器的加热防止了有问题的水分残留。我们建议在安装时以及安装后定期(例如，使用结束)对用作无菌边界或供应可能影响产品的无菌气体的过滤器进行完整性测试。在可能损坏过滤器的活动之后，还建议进行完整性测试。应调查完整性测试故障，并以适当的规定间隔更换过滤器。
任何用于挑战HEPA过滤器的气雾剂都应符合关键物理化学属性(如粘度)的规范。邻苯二甲酸二辛酯( DOP )和聚α-烯烃( PAO )是合适的泄漏测试气雾剂的实例。一些气溶胶是有问题的，因为它们对被测试环境造成微生物污染的风险。因此，任何替代气雾剂的评价都包括确保其不促进微生物生长。
过滤器泄漏测试和效率测试有很大区别。效率测试是用于确定过滤器额定值的一般测试。完整的HEPA过滤器应能够保留直径大于0.3 mm的至少99.97 %的微粒。
另一方面，执行定期计划的泄漏测试的目的是检测来自过滤介质、过滤器框架或密封件的泄漏。挑战包括使用通常由光散射平均液滴直径在亚微米尺寸范围内的颗粒组成的多分散气雾剂，包括在大约0.3 mm处的足够数量的颗粒。在过滤器上游不引入已知尺寸的颗粒的足够上游挑战的情况下执行泄漏测试对于检测泄漏是无效的。重要的是在过滤器上游引入浓度适合于气溶胶光度计精度的气溶胶。应在适当位置进行泄漏试验，并使用适当的光度计探头以至少每分钟一立方英尺的采样率在下游侧扫描过滤面。然后，探头测量的下游泄漏应计算为上游质询的百分比。应在整个过滤器表面和框架上，在离过滤器表面约1至2英寸的位置处进行适当的扫描。HEPA过滤器的全面扫描应完整记录。
相当于上游挑战的0.01 %的单个探针读数将被认为是显著泄漏的指示，并要求更换HEPA过滤器，或在适当时在有限区域内进行修理。应在任何修理区域进行随后的确认复测。
仅HEPA过滤器泄漏测试不足以监控过滤器性能。重要的是对过滤器属性进行定期监控，例如过滤器上(以及相对于相邻过滤器)的速度均匀性。速度的变化会引起湍流，从而增加污染的可能性。单向空气的速度应在离过滤器表面6英寸的地方测量，并在临界区域中靠近HEPA过 滤器工作表面的规定距离处测量。以适当的间隔进行速度监测可以提供关于执行无菌处理的关键区域的有用数据。测量值应与现场空气模式分析研究时确定的速度范围相关。当检测到穿过过滤器区域的空气速度不均匀或气流模式可能受到不利影响时，应更换HEPA过滤器。
虽然净化工程公司提供这些服务，但药品制造商有责任确保设备规格、试验方法和验收标准得到确定，并确保这些基本认证活动得到令人满意的实施。
